(Semana II) Test, test, test

Test, test, test

Tedros Adhanom Ghebreyesus, que tiene nombre de delantero centro del Olympiacos griego, es el presidente de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El hombre, nacido y licenciado en Etiopía, y con doctorado en Inglaterra, está teniendo algo de lío estos días en la oficina. El pasado 16 de marzo, en Ginebra, algo harto de dar tantas recomendaciones y explicaciones, y con rostro cansado, dijo: «Tenemos un mensaje muy simple para todos los países: test, test, test».

Los consejos simples son los que mejor quedan —y probablemente son los más efectivos— ante problemas complejos.

—Estoy mal con mi chico.

—Pues mándalo a la mierda, querida.

Cuando Luis Aragonés comenzó a ser entrenador de la selección española, el gran problema del equipo era la histórica ausencia de triunfos de España. Ante semejante contrariedad para un país que consume más fútbol que agua, don Luis se plantó en la Eurocopa del 2008 diciendo que para ser campeón había que «ganar, ganar y ganar, y volver a ganar». El simple consejo de don Luis llegó a unos jugadores que pudieron y supieron ejecutarlo. A Cesc casi le da una lipotimia antes de tirar el penalti que eliminó a Italia en cuartos, y Torres casi que nos hace un “Salinas” ante la salida de Lehman en la final. Casi, pero no. Cesc marcó el penalti, y Torres picó la pelota para hacer gol y ganar la Eurocopa en Viena.

La tarea de don Tedros parece más complicada que ganar aquella Eurocopa. Además, a diferencia de Luis Aragonés, Tedros tiene que sermonear a una plantilla de 194 países soberanos.

 

¿Por qué es difícil aplicar el “test, test, test” de don Tedros?

El método de diagnóstico más eficaz, la RT-PCR (comentada en el anterior artículo), es complejo, caro, y necesita de unas máquinas sofisticadas. Corea del Sur y Alemania —están en el top diez de países con más inversión en I+D— han tenido el músculo y la cabeza para hacer miles de RT-PCRs al día, aislando con mejor eficiencia a los contagiados y a los que estuvieron en contacto con ellos.

Ahora bien, pídele tú a Malawi, al Congo, o a Nicaragua, que hagan miles de RT-PCRs al día. Es imposible. En el caso de España, progresivamente, con más lentitud de la deseada, cada día se hacen más RT-PCRs para detectar el SARS-CoV-2. Hay centros de investigación y universidades que están ayudando en esta tarea porque con la infraestructura de nuestro sistema público de salud no llegaba.

En cualquier caso, en España y en el resto de los países, sería conveniente hacer pruebas diagnósticas de una manera no centralizada, de modo que un test pudiera realizarse en cualquier lugar sin necesidad de máquinas y personas especializadas. Es como el club de fútbol que solo hace pruebas a jugadores en sus instalaciones. No es del todo eficiente. Cuantos más ojeadores tengas por todos lados, mejor para encontrar  buenos jugadores. En marzo de 2001, Leo Beenhakker descubrió a Zlatan Ibrahimovic en una concentración del Malmöe sueco en La Manga, y se lo llevó al Ajax a ojos cerrados.

zlatan La Manga

Estos test para detectar el virus sin necesidad de una máquina sofisticada no existían. Pero la ciencia aceleró y, aplicando conocimientos previos, esos test ya existen. Necesitan tiempo para pasar controles, reunir permisos y ser fabricados masivamente, pero pronto escucharemos de ellos. Probablemente, el que primero te llegue, por su sensibilidad para detectar el virus, es uno basado en la tecnología CRISPR, con la que trabaja un servidor desde hace años para editar genomas de animales de experimentación. De este modo, si lo deseas, tomando una cerveza en una terraza y con el Mar Menor en el horizonte, podrás detectar a un SARS-CoV-2 o a un Ibrahimovic.

Test serológicos

Si no podemos hacer RT-PCRs —que detectan con gran eficacia el ARN del virus—, por todos los rincones del país y del planeta, ¿qué test se puede hacer sin maquinaria ni personal especializado?

Los test llamados serológicos sirven para detectar si tienes anticuerpos que te defiendan del SARS-CoV-2, y te confirman que has estado expuesto al virus. El funcionamiento de estos test se basa en la afinidad antígeno-anticuerpo.
Un antígeno es una sustancia extraña que hace reaccionar a nuestro sistema inmunitario. Un antígeno es un provocador, y el sistema inmunitario humano es de los que saltan rápido ante provocaciones externas. Es de sangre caliente, nunca mejor dicho. Las respuestas de nuestro sistema inmune son específicas y eficaces. Ante la presencia de un antígeno, nuestro sistema inmunitario adaptativo es capaz de producir anticuerpos que se unen específicamente a dicho antígeno y lo inactivan. Estos anticuerpos son inmunoglobulinas M (IgM) y G (IgG). Circulando en la sangre, primero aparecen las IgMs y después las IgGs.
Uno de los grandes antígenos del fútbol mundial ha sido el defensa italiano Marco Materazzi. En el 2006, el que fuera jugador del Inter de Milán durante diez años consecutivos, hizo una fuerte entrada a Zlatan Ibrahimovic —entonces jugador de la Juventus— que le causó una lesión. La respuesta inmunitaria de Zlatan tardó cuatro años en hacerse efectiva. Ya como jugador del Milán, Zlatan esperó el momento de cruzarse en el campo con Materazzi y entonces le lanzó una patada de taekwondo para mandarlo al hospital. Lo del hospital no es una hipérbole. Materazzi salió de San Siro en ambulancia.

ibra a materazzi

La actividad antigénica de Materazzi no quedó ahí, y en la prórroga de la final del Mundial del 2006 provocó una reacción inmunológica inmediata de Zidadine Zidane, que le propinó un cabezazo en el pecho cuando Antígeno Materazzi, a pocos minutos de la tanda de penaltis, se interesó de manera inadecuada por la hermana de Zidane. Este cabezazo ha sido inmortalizado en una escultura de bronce de cinco metros, que llegó a estar expuesta en elPompidou de París. Después de dar vueltas por numerosos lugares, donde se ponía en duda la conveniencia del mensaje de la obra, hoy la puedes encontrar en el Museo de Arte Moderno de Doha (Qatar).

En definitiva, Materazzi fue un antígeno (proteína del virus SARS-CoV-2) que provocó la aparición de dos anticuerpos a su medida. Estos anticuerpos normalmente aparecen a las dos o tres semanas de la infección y son de dos tipos: las IgM*, que duran cuatro o cinco semanas, y las IgG* que quedan con nosotros durante al menos uno o dos años. Se podría decir Zidane fue un anticuerpo IgM porque actuó rápido, y que Ibrahimovic fue una IgG porque tuvo memoria y atacó a Materazzi más adelante.

Test serológicos rápidos

Los test serológicos que requieren de un protocolo y de un aparataje en laboratorios, como los que usan de la técnica ELISA*, no son rápidos, pero son más fiables. En estos momentos hay muchas empresas desarrollando kits diagnósticos rápidos, similares a los predictores de embarazo. Para fabricar estos kits de uso sencillo, colocan en tiras de nitrocelulosa antígenos del virus para detectar anticuerpos, o anticuerpos para detectar antígenos (proteínas) del virus (Cormac Sheridan 2020, Nature Biotechnology).

En el primer caso, como se conocen los genes del virus, se producen proteínas del virus en el laboratorio, se adhieren al papel, y sobre ese papel se pone un poquito de tu sangre a ver si tus anticuerpos le pegan un cabezazo al antígeno del virus y aparece una banda de color en el papel, lo cual es señal de que tú has estado en contacto con el virus.

En el segundo caso, sobre el papel se ponen anticuerpos producidos en laboratorio y sobre ellos se echa una muestra tuya de saliva por si lleva antígenos del virus (link al video sobre este tipo de test). Estos kits son menos frecuentes y más costosos de fabricar, por lo que la mayoría de las empresas trabajan en la primera opción, a la que también llaman ensayos serológicos.

El vídeo anterior está colgado en la web de Shenzhen Bioeasy Biotechnology Co Ltd, que es la empresa China a la que el gobierno español le ha comprado los test rápidos que, al parecer, no funcionan bien. Según el Gobierno de España, estos kits solo detectan un 30% de los casos. La empresa ha emitido una nota diciendo que los test funcionan y que quizás no se han usado correctamente, o que no han explicado bien cómo usarlos. Hay mucha confusión en este tema. También he leído que los van a cambiar por otros más sensibles, pero los que he encontrado más sensibles en su web ya no se detectan a ojo (una bandita de color o no) sino con unos aparatitos que son lectores de señal. Estos aparatos son mucho más sencillos y económicos comparados con los de RT-PCR, y podrían estar en cualquier centro de salud.

Ayer, de modo inocente, escribí a la empresa china preguntándole por los porcentajes de eficiencia de detección de antígenos de sus kits y por disponibilidad. Vendiendo miles de kits a gobiernos, probablemente el chino o la china que recibió mi email se habrá echado unas risas leyéndolo. bu keqi (de nada en chino).

En medio de todo este follón, unos se frotan las manos por el pinchazo de otros y se mofan diciendo que en lugar de kits de diagnóstico se han comprado cotillones de nochevieja. Esto tampoco es así. De entrada, estos test rápidos basados en la interacción antígeno-anticuerpo (inmunoensayos) normalmente tienen un nivel de detección más bajo. Si la RT-PCR es capaz de escuchar lo que susurró Materazzi a Zidane, los test rápidos en tiras de papel solo detectan un buen cabezazo que tire de culo a un ragazzo de metro noventa.

La empresa alemana Pharmact es una de las que ya parece tener listos estos test en formato tira de papel. Afirman que podrán fabricar un millón en abril. Por ahora, cada kit de Pharmact cuesta cuarenta euros, pero pronto habrá kits de distintas compañías y los precios probablemente bajarán. En Pharmact dicen que su eficacia es muy alta y, a diferencia de la empresa China Bioeasy, muestran números. Dicen que usando muestras de 114 pacientes infectados, y 126 no infectados como control, no tuvieron falsos positivos o falsos negativos. Luego matizan que podría haber falsos negativos por algo que ya sabemos, y es que el organismo necesita unos días para producir los anticuerpos que detecta el kit. Primero, a los 4-5 días de ser infectados por el virus, producimos IgMs, y después, a partir del día 12 en adelante aparecen las IgGs. Así que cuando te hagas este test, según te salga Zidane solo, o Zidane e Ibrahimovic juntos, podrás inferir los días que han pasado desde que te contagiaste.

test40euros

En resumen, que por muy bueno que sea un inmunoensayo en papel, de entrada podría tener un 80% de la eficacia que tiene una RT-PCR. Cuando Neymar se marchó del F.C. Barcelona se generó una necesidad. Necesitaban alguien que fuera al menos el 80% de Neymar. Ese alguien era Griezmann, pero no pudieron comprarlo. Sin nada equivalente a Neymar en el mercado, compraron a Dembelé, que era un 50-60% de Neymar, pero con las lesiones y la mala suerte se quedó en un 30%. Pues algo así ha pasado con los kits rápidos chinos. La RT-PCR es Neymar, un buen test rápido es Griezmann, y los test rápidos chinos de Bioeasy son Dembelé.

*Nota: ELISA viene del inglés “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”. Normalmente se hace en placas con multiples pocillos en cuya base está el antígeno que reconoce el anticuerpo. La unión del antígeno con el anticuerpo emite un color que puede ser cuantificado con un aparato adecuado. En una técnica muy sensible y permite cuantificar la cantidad de anticuerpo.

neymas griezmann dembele

RT-PCR vs Test serológicos rápidos, ¿para qué servirían unos y otros?

Hasta aquí mis comentarios han sido más o menos objetivos, pero lo que leerás en las siguientes líneas es una opinión personal. Al igual que cuando vemos un partido de fútbol todos somos entrenadores y aconsejamos una alineación o un cambio de jugadores, ahora resulta que también todos sabemos de epidemiología y de política. Todos llevábamos un ministro dentro, años y años, como el genio de la lámpara de Aladino, y no lo sabíamos.

Pues bien, lo que pienso, o lo que a mí me parece razonable, es que la RT-PCR sea el equipo de gala de Liga y Champions, y los test rápidos sean el once que juega la Copa del Rey. Queremos ganar al virus en todas las competiciones, pero la más importante es la que juegan el personal sanitario, la policía, los transportistas, los trabajadores de supermercados… Ellos deberían tener RT-PCRs porque son los que más van a ayudar a controlar la crisis del COVID-19 y son los más expuestos.

Sin embargo, los test rápidos pueden ser muy útiles para guiar gradualmente nuestra vuelta a la normalidad. Aunque haya falsos negativos, los positivos sabrán que forman parte de esa mayoría que fueron contagiados pero quedaron asintomáticos o con síntomas leves. A partir de ese positivo de test rápido tienen la tranquilidad de saberse inmunizados y podrían, por ejemplo, cuidar a los enfermos sin temor a contagiarse, o socializar con más tranquilidad con otros inmunizados.

Otra manera de explicar la diferencia entre los dos tipos de test o pruebas es que la RT-PCR serviría para saber si tienes el virus, y el “predictor” para saber si lo has tenido.

En esta guerra contra el SARS-CoV-2, quizás la tercera guerra mundial, todo ha ido tan rápido que no nos ha dado tiempo a preparar las armas ni a conocer a nuestro enemigo. Por ejemplo, aún desconocemos lo que dura la inmunidad una vez que hayamos tenido el virus, y tampoco sabemos con precisión cuánto tiempo ha de pasar para dejar de ser contagiosos. La buena noticia es que somos mejores de lo que pensamos, especialmente gracias a la ciencia, y en pocas semanas estamos aprendiendo mucho y produciendo un buen arsenal de armas. La victoria es cuestión de tiempo. Aguanta en la trinchera, soldado.

 

Gracias a los lectores cero: Abraham Esteve, Carmen Nuñez, Ernesto Martínez , Silvia G. Acinas, y Ángel Hernánsaez

 

Referencias:

https://www.biospace.com/article/releases/german-company-pharmact-ag-develops-a-point-of-care-rapid-test-for-the-detection-of-the-coronavirus-sars-cov-2-/

https://www.nature.com/articles/d41587-020-00010-2

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01402-9